ЛИКАЦИН-АВЕРСИ
(амикацин)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА:
международное непатентованное название: амикацин;
основные физико-химические свойства:
прозрачный бесцветный раствор;
состав:
1 мл раствора для инъекций содержит:
амикацина сульфат, эквивалентный 50 мг или 250 мг амикацина;
вспомогательные вещества: натрия цитрат, натрия метабисульфит, метилпарабен, пропилпарабен, динатрия эдетат (100 мг/2 мл), пропиленгликоль (500 мг/2 мл).  

Форма выпуска.
Раствор для инъекций, 100 мг/2 мл или 500 мг/2 мл.

Фармакологическая группа.
Антибиотик группы аминогликозидов. АТХ-код: J01GB06.
 
Фармакологические свойства.
ЛИКАЦИН-АВЕРСИ является полусинтетическим антибиотиком из группы аминогликозидов третьего поколения для парентерального применения. Препарат характеризуется широким спектром антимикробного действия. Бактерицидное действие амикацина обусловлено его способностью связываться с 30S субъединицей рибосом микробной клетки, что препятствует образованию комплекса транспортной и матричной РНК, блокирует синтез белка и разрушает клеточные мембраны бактерий. Препарат высокоактивен в отношении аэробных грамотрицательных бактерий – Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp. (индолпозитивные и индолнегативные штаммы), Serratia spp., Providencia spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter freundii, Acinetobacter spp.; некоторых грамположительных микроорганизмов – Staphylococcus spp. (в т.ч. штаммов, устойчивых к пенициллину, метициллину и некоторым цефалоспоринам); умеренно активен в отношении Streptococcus spp.
При одновременном применении с бензилпенициллином ЛИКАЦИН-АВЕРСИ оказывает синергидное действие в отношении штаммов Enterococcus faecalis.
Амикацин не теряет активности под действием ферментов, инактивирующих другие аминогликозиды, и может оставаться активным в отношении штаммов Pseudomonas aeruginosa, устойчивых к тобрамицину, гентамицину и нетилмицину.
Прпарат не действует на анаэробные микроорганизмы.

Фармакокинетика.
Всасывание: ЛИКАЦИН-АВЕРСИ после в/м введения всасывается быстро и полностью. Cmax в плазме крови при в/м введении амикацина в дозе 7.5 мг/кг массы тела достигается приблизительно через 1.5 ч (21 мкг/мл), после в/в инфузии – в течение 0.5 ч (38 мкг/мл).
Распределение: Связывание амикацина с белками плазмы составляет около 0–11%. Хорошо распределяется во внеклеточной жидкости (включая содержимое абсцессов, плевральную, асцитическую, перикардиальную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости); в высоких концентрациях обнаруживается в моче; в низких – в желчи,  грудном молоке, водянистой влаге глаза, бронхиальном секрете, мокроте и спинномозговой жидкости. Амикацин хорошо проникает во все ткани организма, где накапливается внутриклеточно. Высокие концентрации препарата отмечаются в органах с хорошим кровоснабжением – легкие, печень, миокард, селезенка, и особенно в почках, где накапливается в корковом веществе. Более низкие концентрации амикацина отмечаются в мышцах, жировой ткани и костях.
У взрослых в терапевтических концентрациях ЛИКАЦИН-АВЕРСИ не проникает  через гематоэнцефалический барьер, хотя при воспалении менингеальных оболочек проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных в спинномозговой жидкости достигаются более высокие концентрации, чем у взрослых. Амикацин проникает через плацентарный барьер, обнаруживается в крови плода и амниотической жидкости. Объем распределения препарата (Vd) у взрослых – 0.26 л/кг, у детей – 0.2–0.4 л/кг, у новорожденных в возрасте менее 1 недели и с массой тела менее 1.5 кг – до 0.68 л/кг, в возрасте менее 1 недели и массой тела более 1.5 кг – до 0.58 л/кг, у больных муковисцидозом – 0.30–0.39 л/кг.
Средняя терапевтическая концентрация при в/м или в/в введении амикацина сохраняется в течение 10–12 ч.
Метаболизм: Препарат не метаболизируется в печени.
Выделение: Период полувыведения (T1/2) ЛИКАЦИНА-АВЕРСИ в терминальной (β) фазе у взрослых с нормальной функцией почек составляет 2–4 ч, у новорожденных – 5–8 ч, у детей более старшего возраста – 2.5–4 ч. Конечная величина T1/2 –  более 100 ч (высвобождение препарата из внутриклеточных депо). Препарат выводится почками путем клубочковой фильтрации преимущественно в неизмененном виде (65–94%). Почечный клиренс составляет 79–100 мл/мин. Скорость экскреции зависит от возраста, функции почек и/или сопутствующей патологии больного.
Фармакокинетика в особых клинических случаях: В случае нарушения функции почек у взрослых T1/2 амикацина варьирует в зависимости от степени нарушения – до 100 ч, у больных с муковисцидозом – 1–2 ч. При ожогах и гипертермии T1/2 может быть короче по сравнению со средними показателями вследствие повышения клиренса. Препарат выводится при гемодиализе (50% за 4–6 ч), перитонеальный диализ менее эффективен (25% за 48–72 ч).

Показания к применению.
Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные грамотрицательными микроорганизмами (в том числе штаммы, резистентные к гентамицину, сизомицину и канамицину) или ассоциациями грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов:
• инфекции дыхательной системы: бронхит, пневмония, абсцесс легких, эмпиема плевры;
• сепсис (включая неонатальный сепсис);
• септический эндокардит;
• инфекции ЦНС (включая менингит);
• интраабдоминальные инфекции (в том числе перитонит);
• инфекции мочеполовой системы (пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит, гонорея);
• гнойные инфекции кожи и мягких тканей (в том числе инфицированные ожоги, инфицированные язвы и пролежни различного генеза);
• инфекции желчных путей;
• инфекции костей и суставов (в том числе остеомиелит); 
• раневая инфекция;
• постоперационные инфекции;
• отит.

Способ применения и дозы.
Перед и во время лечения ЛИКАЦИНОМ-АВЕРСИ следует проводить анализ функции почек, используя значения концентрации креатинина в сыворотке или клиренс креатинина.
Внутривенное или внутримышечное введение препарата пациентам (взрослые и дети) с нормальной функцией почек:
ЛИКАЦИН-АВЕРСИ вводят в/м или в/в (струйно в течение 2 мин или капельно) по 5 мг/кг массы тела каждые 8 ч или по 7.5 мг/кг массы тела каждые 12 ч.                           
При неосложненных бактериальных инфекциях мочевых путей назначают по 250 мг амикацина каждые 12 ч, после сеанса гемодиализа может быть назначена дополнительная доза – 3–5 мг/кг массы тела.
Пациентам с ожогами может потребоваться доза 5–7.5 мг/кг массы тела каждые 4–6 ч в связи с более коротким периодом полувыведения (1–1.5 ч) у этих больных.
Максимальные суточная доза препарата для взрослых – 15 мг/кг массы тела, которая в то же время не должна превышать 1.5 г/сут (например, среди пациентов с большой массой тела). Максимальная курсовая доза препарата не должна превышать  15 г.                   
Начальная доза амикацина для новорожденных составляет 10 мг/кг массы тела, последующая – 7.5 мг/кг массы тела каждые 12 ч; рекомендуемая начальная доза для недоношенных новорожденных составляет 10 мг/кг массы тела, затем 7.5 мг/кг массы тела каждые 18–24 ч.
Допускается однократное введение всей суточной дозы препарата (исключение составляют лечение эндокардита, менингита, период новорожденности). Одноразовая доза взрослым (клиренс креатинина > 50 мл/мин) составляет 15 мг/кг массы тела один раз в день внутривенно, детям в возрасте от 4 недель – 20 мг/кг массы тела (детям назначают относительно большую на кг массы тела дозу, поскольку у них увеличен объем распределения (Vd) препарата). 
Продолжительность лечения при в/в введении амикацина – 3–7 дней, при в/м – 7–10 дней.
Во время лечения рекомендуется периодически определять максимальную и минимальную концентрации амикацина в сыворотке крови с целью поддержания адекватной концентрации действующего вещества в организме. Данные показатели зависят от частоты применения препарата. При введении 2–3 раза/сут максимальная концентрация препарата (через 30–90 минут после введения) не должна превышать 35 мкг/мл, а минимальная концентрация непосредственно перед приемом следующей дозы должна быть менее 10 мкг/мл. При однократном введение всей суточной дозы концентрация активного компонента в плазме может превышать 35 мкг/мл, а минимальная концентрация не должна быть выше 5 мкг/мл.
Терапевтической является концентрация амикацина в плазме 15–25 мкг/мл.
Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин)   требуется коррекция режима дозирования: снижение доз препарата или увеличение интервалов между введениями.
При почечной  недостаточности не рекомендуется однократное введение всей суточной дозы (15  мг/кг массы тела) препарата.
Рекомендованная одноразовая доза (7.5  мг/кг массы тела) с увеличенными интервалами введения:
Интервал между введениями устанавливают следующим образом:
Интервал (ч) = концентрация креатинина в сыворотке крови х 9.                             
При увеличении интервала разовую дозу не изменяют.
Уменьшенная доза с фиксированными интервалами введения препарата:
Первоначальная доза составляет 7.5 мг/кг массы тела. Для расчета последующих уменьшенных доз, применяемых каждые 12 ч, используется следующая формула:

                                                клиренс креатинина пациента
                                                                  (мл/мин)
Последующая доза (мг)  =                                                         первоначальная доза (мг)
                                                клиренс креатинина в норме
                                                                  (мл/мин)

Приготовление растворов для внутривенного введения.
Для приготовления растворов препарата для внутривенной инфузии используют следующие растворители:
• 5% раствор декстрозы для инъекций;
• 5% раствор декстрозы и 0.2% раствор натрия хлорида для инъекций;
• 5% раствор декстрозы и 0.45% раствор натрия хлорида для инъекций;
• 0.9% раствор натрия хлорида для инъекций;
• раствор Рингера с лактатом для инъекций;
• раствор Рингера с лактатом и 5% раствор декстрозы для инъекций.
Рекомендованную дозу амикацина разводят в 100–200 мл стерильного разбавителя. Концентрация амикацина в растворе не должна превышать 5 мг/мл. Внутривенное вливание препарата должно проводиться в течение 0.5–1 ч,  младенцам – в течение      1–2 ч. 
Приготовленные растворы препарата ЛИКАЦИНА-АВЕРСИ с концентрацией 2.5–5.0 мг/мл стабильны в течение 24 ч при темепературе 25ºC.

Побочное действие.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, нарушения функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия);
cо стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия;
со стороны нервной системы: головная боль, сонливость, нейротоксическое действие (мышечный тремор, парестезии, эпилептические припадки), нарушение нервно-мышечной передачи (остановка дыхания);
со стороны органов чувств: ототоксичность – снижение слуха, вестибулярные (дискоординация движений и др.) и лабиринтные нарушения, необратимая глухота; в отдельных случаях после введения амикацина в стекловидное тело глаза возможны кровоизлияния в сетчатку в области желтого пятна, иногда приводящие к необратимой потере зрения;
со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность – олигурия, протеинурия, микрогематурия, редко – почечная недостаточность; 
аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гиперемия кожи, крапивница, отек Квинке;
прочие: гипотензия, артралгия, гипомагниемия.
Риск развития побочных явлений особенно повышен у пациентов с нарушенной функцией почек.

Противопоказания.
• Повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата или к другим антибиотикам аминогликозидной группы;
• неврит слухового нерва;
• тяжелая почечная недостаточность с азотемией и уремией.
С осторожностью применяют препарат при миастении, паркинсонизме, ботулизме (аминогликозиды могут вызвать нервно-мышечную блокаду, что приводит к дальнейшему ослаблению скелетной мускулатуры), дегидратации, почечной недостаточности, а также у новорожденных (особенно недоношенных детей) и в пожилом возрасте.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
ЛИКАЦИН-АВЕРСИ фармацевтически несовместим с пенициллинами и цефалоспоринами, гепарином, капреомицином, амфотерицином В, гидрохлоротиазидом, эритромицином, нитрофурантоином, витаминами группы В и С, хлоридом калия.
Амикацин проявляет синергизм при взаимодействии с карбенициллином, бензилпенициллином, цефалоспоринами (у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью бета-лактамные антибиотики могут снижать эффект аминогликозидов).
Налидиксовая кислота, полимиксин В, цисплатин и ванкомицин при одновременном применении с амикацином увеличивают риск развития ото- и  нефротоксичности.
Цефалоспорины, пенициллины, сульфаниламиды, диуретики (особенно фуросемид) и  НПВС, конкурируя за активную секрецию в канальцах нефрона, блокируют элиминацию аминогликозидов, повышают их концентрацию в сыворотке крови, усиливая нефро- и нейротоксичность этих препаратов.
Амикацин усиливает миорелаксирующее действие курареподобных ЛС.
Метоксифлуран, полимиксины для парентерального введения, капреомицин и другие лекарственные средства, блокирующие нервно-мышечную передачу (галогенизированные углеводороды в качестве лекарственных средств для ингаляционной анестезии, наркотические анальгетики), а также массивная трансфузия цитратной крови увеличивают риск остановки дыхания (особенно при внутрибрюшинном введении амикацина).
Парентеральное введение индометацина увеличивает риск развития токсического действия аминогликозидов (увеличение T1/2, снижение клиренса).
Амикацин снижает эффект антимиастенических лекарственных средств.
                          
Передозировка.
Симптомы: токсические реакции (потеря слуха, атаксия, головокружение, расстройства мочеиспускания, жажда, снижение аппетита, тошнота, рвота, звон или ощущение закладывания в ушах, нарушение дыхания).
Лечение: для снятия блокады нервно-мышечной передачи и коррекции ее последствий проводят гемодиализ или перитонеальный диализ; назначают антихолинэстеразные средства и соли кальция, проводят искусственную вентиляцию легких, другую симптоматическую и поддерживающую терапию.

Беременность и лактация.
Ввиду отсутствия адекватных и строго контролируемых клинических исследований амикацин не рекомендуется применять при беременности. Применение препарата во время беременности возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери значительно превышает потенциальный отрицательный риск для плода.
Препарат в небольших количествах проникает в грудное молоко, однако его абсорбция из ЖКТ низкая, и осложнений у грудных детей, связанных с применением амикацина, не зарегистрировано. Несмотря на это, на время лечения ЛИКАЦИНОМ-АВЕРСИ следует прекратить грудное вскармливание.

Особенности применения.
Перед применением ЛИКАЦИНА-АВЕРСИ определяют чувствительность выделенных возбудителей к амикацину. Для этого используют специальные диски, содержащие 30 мкг  амикацина. При диаметре свободной от роста зоны 17 мм и более микроорганизм считается чувствительным, от 15 до 16 мм – умеренно чувствительным, менее 14 мм –  резистентным.
В период лечения необходимо не реже 1 раза в неделю контролировать функцию почек, слухового нерва и вестибулярного аппарата.
При развитии симптомов нарушения функции почек следует скорректировать дозу препарата или прекратить лечение (в случае гиперазотемии и/или олигурии).  
Риск развития нефро- и нейротоксичности (в том числе ототоксичность) выше у больных с нарушением функции почек, а также при назначении препарата в высоких дозах (более 1.5 г/сут) или/и в течение длительного времени (более 10 дней). У этой категории больных может потребоваться ежедневный контроль функции почек.
При неудовлетворительных аудиометрических тестах дозу препарата снижают или прекращают лечение. При развитии кохлеарных нарушений в процессе лечения амикацином у пациентов могут отсутствовать симптомы, предупреждающие о токсическом эффекте препарата. Полная или частичная необратимая двухсторонняя глухота может проявиться после прекращения лечения.   
Пациентам с инфекционно-воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей рекомендуется принимать повышенное количество жидкости.
Входящий в состав лекарственного препарата метабисульфит натрия может обусловливать у больных с аллергическим анамнезом развитие аллергических осложнений (вплоть до анафилактических реакций).
В случае отсутствия положительной клинической динамики через 3–5 дней необходимо отменить лечение и еще раз проверить чувствительность возбудителя к амикацину (возможно развитие резистентных штаммов).
 
Упаковка. 
2 мл раствора для инъекций в прозрачном стеклянном флаконе с колпачком желтого (100 мг/2 мл) или фиолетового цвета (500 мг/2 мл); 10 флаконов в картонной коробке.

Условия хранения.
Хранить при температуре не выше 25ºC, в защищенном от света и недоступном для детей месте. Не допускается замораживание препарата.

Срок годности.
3 года. Препарат не должен применяться по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек. 
Отпускается по рецепту.
 
Предприятие-производитель и его адрес: 
ООО “Аверси-Рационал” (Грузия);
Грузия  0198, Тбилиси, ул.Чирнахули, 14.
www.aversi.ge